Năm 18 tuổi, Nguyễn Hữu Nghiêm đỗ Đệ nhất giáp Tiến sĩ cập đệ, đệ tam danh (tức thám hoa), khoa Mậu Thìn, niên hiệu Đoan Khánh thứ tư đời Lê Uy Mục (1508), cùng khoa với trạng nguyên Nguyễn Giản Thanh, bảng nhãn Hứa Tam Tỉnh[1].

Ông làm quan đến chức Thượng thư Bộ Lễ, Chưởng Hàn lâm viện sự. Năm 1522, khi Lê Chiêu Tông gặp loạn Mạc Đăng Dung chạy ra ngoài, ông đang giữ chức Phó đô ngự sử, nhận mật chiếu của vua cùng Đàm Thận Huy về Bắc Giang khởi binh, đánh quân Mạc ở bờ sông An Thường. Sau thế cô thua trận, ông phải rút quân về thành Bảo Thọ (huyện Yên Thế), tiếp tục bị thua. Sau đó, ông cùng con trai bị quân Mạc bắt đưa về Thăng Long rồi bị Mạc Đăng Dung dùng xe xé xác vào tháng 12 năm Ất Dậu (tức tháng 1 năm 1525)[2][3].

Ông được truy phong là Tiết nghĩa Đại vương[4].